Uso da aspirina como prevenção primária não reduz risco de eventos cardiovasculares em indivíduos diabéticos de origem asiática

Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients With Type 2 Diabetes (JPAD Trial)

Confira ao final do artigo entrevista com Dr. Dominik Angiolillo

Autores: Hisao Ogawa, Masafumi Nakayama, Takeshi Morimoto, Shiro Uemura, Masao Kanauchi, Naofumi Doi, Hideaki Jinnouchi, Seigo Sugiyama and Yoshihiko Saito

Referência: JAMA 2008; 300(18): 2134-2141

Introdução: Indivíduos portadores de diabetes mellitus (DM) tem um risco 2 a 4 vezes maior de desenvolverem doença cardiovascular quando comparados a indivíduos não diabéticos (NEJM 1998; 339(4): 229-234). Embora a maioria dos guidelines vigentes, como o da Associação Americana do Diabetes, recomendem o uso da aspirina como estratégia de prevenção primária de doença cardiovascular em portadores de DM, não existem na literatura evidências robustas sustentando tal recomendação. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia de baixas doses de aspirina (81-100mg/dia) como prevenção primária para eventos ateroscleróticos em pacientes japoneses com DM tipo 2.

Métodos e Resultados: Estudo prospectivo, randomizado, aberto, controlado e multicêntrico, conduzido em 163 instituições médicas japonesas. Os critérios de inclusão foram: diagnóstico de DM tipo 2 e idade entre 30 e 85 anos. Foram excluídos pacientes com doença aterosclerótica conhecida, síndromes instáveis, uso prévio de anti-agregantes e anti-coagulantes, insuficiência renal e alergia à aspirina. O desfecho primário foi qualquer evento aterosclerótico (composto de morte súbita, morte por causas coronárias, cerebrovasculares ou aórticas, IAM não fatal, angina instável, angina de início recente, AVE isquêmico ou hemorrágico não fatais, AIT e doença aterosclerótica aórtica ou periférica não fatais) ocorrido no período de seguimento. Os desfechos secundários foram cada um dos componentes do desfecho primário analisados em separado e mortalidade por todas as causas. Eventos adversos, incluindo-se hemorragia gastrointestinal e demais eventos hemorrágicos também foram analisados. Os autores estimaram a ocorrência de 52 eventos ateroscleróticos para cada 1000 indivíduos anualmente para calcular o tamanho da amostra e mostrar redução relativa de 30% de eventos ateroscleróticos promovida pelo uso da aspirina. Foram incluídos 1262 indivíduos no grupo aspirina e 1277 no grupo controle. O tempo médio de seguimento foi de 4,37 anos. As características clínicas basais foram similares entre os grupos, com destaque para o fato de que os indivíduos tinham os níveis de glicose, colesterol e suas frações, triglicérides e níveis de pressão arterial dentro de valores normais ou próximos do considerado ideal. A incidência de eventos ateroscleróticos está descrita na tabela abaixo:

À exceção da mortalidade coronariana e cerebrovascular, não houve significância estatística para nenhum dos componentes do desfecho secundário, incluindo-se o composto de AVEh e sangramentos gastrointestinais. Quando se realizou uma análise do subgrupo de pacientes com idades superiores a 65 anos, observou-se benefício da utilização da aspirina quando comparada ao placebo em termos de redução do risco relativo do desfecho primário de 32% (p=0,047).

Conclusões: Nesta população de diabéticos de origem asiática, a utilização da aspirina para prevenção primária de eventos ateroscleróticos foi segura, porém não eficaz.

Ponto de Vista: A utilização da aspirina como forma de prevenção primária de eventos cardiovasculares mostrou redução de risco relativo de 22% em população de mais de 140.000 indivíduos em metanálise prévia. Já quando se analisou o subgrupo de 5000 diabéticos desta população, a redução de risco relativo caiu para 7%, sem significância estatística (BMJ 2002; 324:71-86). No estudo POPADAD, recentemente publicado, que incluiu 1276 indivíduos diabéticos com doença vascular periférica assintomática, não houve benefício ao se utilizar aspirina em termos de redução de eventos cardiovasculares e mortalidade. O mesmo ocorreu no Physicians´ Health Study que avaliou o papel da administração de 325mg de aspirina a homens saudáveis, mostrando benefício para a população geral mas não no subgrupo de diabéticos. No presente estudo, houve redução de risco relativo de 20% no desfecho primário, mas sem assumir significância estatística. Este fato pode ter ocorrido pois a incidência de eventos adversos cardiovasculares nos grupos foi baixíssima (menos de 1/3 do previsto pelos autores) pois os indivíduos estudados, apesar de diabéticos, eram de baixo risco para eventos cardiovasculares. Mensagens importantes a serem assimiladas: 1- O tratamento com aspirina foi seguro, sem induzir aumento de eventos hemorrágicos. 2- Necessitamos de um trabalho com amostra maior para confirmar esta redução de mortalidade cardio-cerebrovascular sugerida no desfecho secundário pelo fato de terem sido eventos raros. 3- Não devemos tratar todos nossos pacientes diabéticos com aspirina pensando em realizar prevenção primária, mas devemos analisar cada caso e seu risco real de desenvolver eventos ateroscleróticos. Na tentativa de enriquecer nossa discussão, realizamos entrevista exclusiva com o Dr. Dominick Angiolillo, da Emory University-Atlanta USA, um dos autores que mais estudam anti-agregação plaquetária na atualidade.

Revisor: Guilherme Ferragut Attizzani

E-mail: gfattizzani@hotmail.com

Confira agora a entrevista com Dr. Dominik Angiolillo:

SBHCI: O estudo JPAD não atingiu significância estatística no desfecho primário mas o reduziu em cerca de 20% no grupo tratado com aspirina. O sr. não acha que este resultado é importante apesar de não significativo estatisticamente?
Dr. Angiolilo: De fato estes resultados são importantes, apesar da não significância do ponto de vista de estatística. Entretanto, isto provavelmente se deveu ao fato de que as taxas de eventos adversos foram menores que as esperadas pelos autores, o que pode levar a um erro tipo II na análise estatística. Outro aspecto a ser considerado, é que a incidência de doença cardiovascular no Japão é menor que na maioria dos países ocidentais. Os resultados de 2 grandes trabalhos em andamento, estudo ASCEND com 10000 pacientes e estudo ACCEPT-D com 5000 pacientes, avaliando o impacto do uso da aspirina na prevenção primária de diabéticos trarão mais informações acerca deste tópico

SBHCI: Apesar do estudo ter incluído uma população de diabéticos, haviam menos de 15% de insulino-dependentes e houve baixas taxas de eventos adversos (menos de 1/3 do esperado pelos autores) em ambos os grupos. O sr. acha que se os autores tivessem estudado uma população efetivamente de alto risco os resultados teriam favorecido o grupo tratado com aspirina como ocorreu com o subgrupo de maior risco, de pacientes acima dos 65 anos?
Dr. Angiolillo: Apesar da resposta a esta questão ser totalmente especulativa, eu acredito que se a população incluída fosse de maior risco, teríamos presenciado resultados mais positivos favorecendo o grupo tratamento. Este fato é algo conhecido de vários estudos com agentes antiplaquetários.

SBHCI: A amostra deste estudo consistiu de população asiática, que tem diferentes comportamentos em termos de doença cardiovascular quando comparada à população ocidental. Se, hipoteticamente, o sr. trabalhasse no Japão, os resultados deste estudo mudariam sua prática clínica?
Dr. Angiolillo: Este estudo teve resultados negativos, apesar de alguns resultados encorajadores em determinados subgrupos. Eu creio que todos os médicos devem exercer sua prática baseada nos guidelines vigentes e na medicina baseada em evidências, apesar de acreditar na individualização de algumas estratégias de tratamento. Por isso, em minha hipotética prática médica no Japão, eu não daria aspirina a todos os diabéticos com o intuito de realizar prevenção primaria, mas apenas aos de mais alto risco. Um importante aspecto que aprendemos aqui foi a ausência de aumento nas taxas de sangramento nos pacientes que receberam aspirina. Este detalhe é bastante encorajador, especialmente em população sabidamente com maiores riscos de hemorragias.