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Fundamentos: Estudos sobre terapia com estatinas têm apresentado achados conflitantes acerca do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus nos pts que fazem uso desta classe de medicamentos. Os autores visaram estabelecer, através de meta-análise de estudos publicados e não publicados, se existe relação entre o uso de estatinas e o desenvolvimento de diabetes.

Metodos e Resultados: Os autores realizaram uma pesquisa nas bases de dados MEDLINE, Embase e Cochrane Central Registry of Controlled Trials, procurando, no período de 1994 a 2009, por ensaios randomizados e controlados que foram desenhados para avaliar o efeito do tratamento com estatinas nos desfechos cardiovasculares de pts estáveis. Foram incluídos somente ensaios com mais de 1000 pts, com seguimento idêntico em ambos os grupos de tratamento por mais de um ano. Foram excluídos estudos de pts com transplantes de órgãos ou que necessitassem hemodiálise. O método estatístico I² foi utilizado para mensurar a heterogeneidade entre os estudos. O risco estimado para o desenvolvimento de diabetes foi calculado através da meta-análise de efeito randômico. Análise de meta-regressão foi utilizada para investigar potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos.
Foram identificados 13 estudos com 91.140 participantes não diabéticos, dos quais 4.278 (2.226 alocados para o grupo estatina e 2052 alocados para o grupo controle) desenvolveram diabetes (definido como glicemia de jejum > 126 mg/dL) durante um tempo médio de 4 anos. A terapia com estatina foi associada com um risco aumentado de 9% para o desenvolvimento de diabetes (OR: 1.09; IC 95%: 1.02-1.17) com uma pequena heterogeneidade (I² = 11%) entre os estudos. Meta-regressão demonstrou que o risco do desenvolvimento de diabetes com estatinas foi maior nos estudos com participantes mais idosos, mas nem o índice de massa corporal basal nem as concentrações de LDL-colesterol contribuíram para variação residual no risco. Tratamento de 255 (IC 95%: 150 – 852) pts com estatinas por 4 anos seria necessário para resultar em um caso de diabetes. Quando analisados separadamente, os estudos apenas com estatinas lipofílicas (atorvastatina, sinvastatina e lovastatina; OR: 1.10, IC 95%: 0.99 – 1.22, I²: 0%) e hidrofílicas (pravastatina e rosuvastatina; OR: 1.08, IC 95%: 1.01 – 1.15, I²: 36%) mostraram riscos de desenvolver diabetes bastante semelhantes.

Comentários e Conclusões: Apesar do conhecido benefício das estatinas na redução de eventos cardiovasculares, análises recentes de ensaios randomizados e controlados com o uso de estatinas têm revelado informações conflitantes acerca do risco de desenvolvimento de diabetes naqueles pacientes que fazem uso crônico destas medicações. No estudo JUPITER (Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207), 17.802 indivíduos sadios, sem diagnóstico clínico ou bioquímico de diabetes, com LDL-col baixo e PCR alta, foram randomizados para tratamento com rosuvastatina 20 mg ou placebo por um tempo médio de 1.9 anos, para investigação do efeito do tratamento na redução de eventos cardiovasculares. O desenvolvimento de diabetes foi significativamente maior nos pacientes alocados para tratamento com a rosuvastatina (p=0.01). Por outro lado, subanálise do estudo WOSCOPS (Freeman DJ, et al. Circulation 2001;103:357-362) mostrou que o uso da pravastatina reduziu o risco do desenvolvimento de diabetes em 30% (HR: 0.70, IC 95%: 0.50-0.99, p=0.042).
Os resultados da presente meta-análise mostraram que indivíduos alocados para tratamento com estatinas têm um risco discretamente elevado (9%) de desenvolver diabetes em comparação com pacientes que receberam placebo ou controle. Este risco foi maior nos pacientes idosos. Não foi identificada diferença entre o uso de estatinas hidrofílicas ou lipofílicas na associação com o risco de desenvolver diabetes. Esses resultados devem ser avaliados, levando em consideração os benefícios das estatinas na redução de eventos cardiovasculares, que foram demonstrados em pacientes diabéticos e não diabéticos. Na meta-análise do Cholesterol Treatment Trialists (Lancet 2005;366:1267-1278), para cada 38.7 mg/dL de redução no LDL-col com o uso de estatinas, observou-se uma redução de 5.4 eventos por 255 pacientes tratados por 4 anos.

SBHCI: Embora exista um risco de 9% de desenvolvimento de diabetes associado ao uso das estatinas, seu benefício em termos de redução das taxas de doenças cardiovasculares atingem cifras que chegam a 44%. Devemos alterar nossa prática diária baseados nos resultados da presente metanálise?

Jorge Ilha Guimarães: Nós sabemos, desde o início da década de 90, quando saíram os primeiros trials sobre estatinas, que essa droga aumenta a incidência de diabete. Naquela época, entretanto, o WOSCOPS, um grande trial de prevenção primária com pravastatina, mascarou a questão ao mostrar uma menor incidência de diabete. Pensamos, então, que a pravastatina, por ser hidrossolúvel ou por apresentar menos efeitos colaterais, seria uma estatina sem esta complicação. Depois vimos, em outros estudos com a mesma droga, como no PROSPER, que a incidência de diabete também estava aumentada. Sucederam-se estudos com todas as estatinas, sempre mostrando uma incidência maior de diabete: HPS com sinvastatinas, ASCOT-LLA com atorvastatina, PROVE-IT com pravastatina e atorvastatina e, recentemente, o JUPITER com rosuvastatina.
A questão que se coloca é por que só agora falamos tanto na incidência de diabete em usuários de estatinas? Por que no estudo mais recente a incidência foi maior? Mas não foi esse o motivo, pois seu resultado foi igual aos demais estudos. Penso que o estudo JUPITER, por ter apresentado resultados muito bons, despertou várias discussões, entre elas, a questão da incidência de diabete. A metanálise publicada em 17 de fevereiro de 2010, com o título "Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials", de Naveed Sattar, apenas comprovou e especificou numericamente o que todos nós já sabíamos de longa data. A pergunta que deve ser respondida é se o aumento de 9% na incidência de diabete é compensado pela redução de 44% nas taxas de doenças cardiovasculares. Esta resposta é óbvia, pelos próprios números e pelo, cada vez maior, uso das estatinas. Nesse sentido, devemos agir com vigor na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. Portanto, esta metanálise deve apenas servir como um alerta para nossa prática clínica: devemos observar, com mais freqüência, a glicemia dos pacientes em uso de estatinas.